個別化医療時代の探求

2017 年の初め、ボストン小児病院の神経内科医ティモシー ユーは、わずか数か月の期間内で死にゆく子供のための実験薬を設計し合成するという、人生で最も野心的なプロジェクトに取り組み始めました。

数週間前、ユウさんには、ジュリア・ヴィタレロという女性からフェイスブック上での必死の訴えが転送されていた。 当時まだ5歳だった彼女の娘ミラは、パーキンソン病、認知症、てんかんの症状を組み合わせた稀ではあるが重篤な神経変性疾患であるバッテン病と診断されていた。 さらに悪いことに、ミラさんのバッテン病は独自の遺伝子変異によって引き起こされたもので、既存の実験的治療法は効果がありませんでした。

ヴィタレッロは娘の運命を受け入れるのではなく、活動家となり、娘の名前で財団を設立しました。 彼女は、新しい遺伝子治療に資金を提供することを目的として、クラウドファンディングを通じて 300 万ドル (240 万ポンド) 以上を集めました。 これが最終的に彼女をユウに導きました。

ミラさんのゲノムを解読して原因となる変異を特定した後、ユウ氏は「アンチセンスオリゴヌクレオチド」と呼ばれる薬剤の開発を提案した。 この比較的新しい治療アプローチは、最近、脊髄性筋萎縮症と呼ばれる別の希少疾患の治療法を開発するために使用されました。 アンチセンス オリゴヌクレオチドは、変異した DNA によって生成された分子に結合してその挙動を修正することによって機能します。 しかし、この場合は違います。 Yu は、ミラ専用に設計されたパーソナライズされたアンチセンス オリゴヌクレオチドを作成する予定です。

当時、これはこれまで試みられた中で最も大胆な医薬品開発スケジュールでした。新薬の合成には通常、数か月ではなく数年かかりました。 しかし、2017年の冬までに、「ミラセン」と名付けられたその薬が完成した。

「私は娘が最初に個別化された薬を受け取ることを計画していたわけではありません」とビタレロさんは米国コロラド州の自宅からBBCに語った。 「彼女の病気の原因となっている突然変異を見つけられると期待していましたが、ティム・ユーがミラのために開発した薬ミラセンが、まさに可能性を示してくれました。私たちは病気の根本的な遺伝的原因を見つけ出し、標的を特定する能力を持っています。 「たとえそれがたった一人の人に特有のものだったとしても、私はそれがどれほど大きな問題なのかを本当に理解し始めたのは、ミラがその薬を投与され始めてからでした。」

その後 4 年間、この治療によりミラさんの症状の進行が止まり、生活の質が改善されました。 「彼女の足は強くなり、私の助けで階段を上ることができるようになりました」とヴィタレッロさんは言います。 「彼女は本や歌の中の面白いことに笑い、笑いました。人々がくしゃみをしているのを見て彼女は陽気でした。」

残念ながら、それは遅すぎました。 病気はすでに進行していましたが、最終的には再発しました。 ミラは2021年2月11日にわずか10歳で亡くなった。

彼女の母親は今も喪失感と闘っている。 「彼女がまだ言葉を発し、発作に悩まされていない2か月前に薬を飲み始めていたらどうなっていたでしょうか。2年早く、あるいは生まれてから薬を飲んでいたらどうなっていたでしょうか。私には本当につらい日々が続いています。それは予期せずやってくるのです」 、波状に。」

しかし 2 年が経ち、ミラの物語は​​独自の遺産を生み出し始めました。 当時彼女の母親は知らなかったが、ミラセンの開発は世界中の遺伝学者によって追跡された。 彼らはこれを、ゲノム主導の個別化医療が希少疾患に対処するためにどのように使用できるかを示す画期的な事例であると考えました。 「この話は、可能性を示す非常に強力な例です」と、英国保健省が運営するジェノミクス・イングランドの首席医事責任者であり、ロンドンのグレート・オーモンド・ストリート病院のコンサルタントでもあるリチャード・スコット氏は言う。

ミラさんの話は、個別化医療の有望性だけでなく、その不満のいくつかも示しています。 理論的には、人の遺伝子構造をターゲットにした治療法はより効果的で副作用も少ないはずです。 しかし実際には、個別化医療は不安定で費用がかかることが多く、より簡単な解決策があることもよくあります。 また、人々はゲノムデータに関して政府や企業を信頼する必要がある一方、医薬品をめぐる規制環境は、たった1人のために設計された治療法に対処するための設備が整っていない。 規制当局の承認に必要な安全性と有効性のデータを取得するには、通常、数千人ではなく数百人が参加する臨床試験が必要です。

それにもかかわらず、研究者たちは依然として努力を続けており、現在では真の進歩が見られるようです。

新生児の遺伝子スクリーニングプログラムでは、稀ではあるが治療可能な200の遺伝病を探すことになる – 現在使用されているかかとプリックテストが大幅に増加する (クレジット: Alamy)

今年後半には、Genomics England が創設した新生児ゲノムプログラムと呼ばれる画期的な試験の一環として、英国で 10 万人の健康な赤ちゃんの全 DNA 配列が解析される予定です。 その目的は、まれではあるが治療可能な200の遺伝病をスクリーニングすることであり、現在新生児に実施されている9件のみをチェックするかかと穿刺血液検査が大幅に進歩した。 これにより、影響を受けた家族が迅速な診断を受けることができるはずです。 そうすれば、薬物療法から特別な食事療法に至るまでの治療が迅速に開始される可能性がある。 ニューヨーク市では、同様のプロジェクトがすでに進行中で、両親の希望に応じて乳児の約160～260の病気を検査している。

スコット氏によると、200の病気は個別にはまれなものだが、合わせると200人に1人もの子どもに影響を与えているという。 「これらの状況は多くの人が聞いたことがないものですが、個々の家族に与える影響は非常に大きいです。」

この種のゲノム監視は、遺伝子編集やその他の新たな治療選択肢の進歩と並行して行われており、あらゆる種類の遺伝性疾患の管理、さらには治癒の可能性が向上しています。 最近、血友病Bに対する最初の遺伝子治療が米国食品医薬品局によって承認され、鎌状赤血球症に対するCrispr遺伝子編集の使用が臨床試験で研究されています。

これらのテクノロジーが進歩するにつれて、Yu 氏が先駆者となったように、希少疾患を持つ子供たちに個別化された治療を提供することがますます可能になるでしょう。 単一の遺伝子変異によって引き起こされる希少疾患は少なくとも 7,000 あり、そのほとんどは幼児期に発症します。 したがって、スコット氏は新生児のスクリーニング検査がさらに増えると予測している。 「変化と知識のペースにより、今後 10 年間で、有意義な介入が行われたと確信できる稀な状況の数が大幅に変化すると予想しています。」と彼は言います。

ミラの母親も、医療におけるこの変革を加速させるために、この争いに身を投じている。 ヴィタレロさんは、ミラさんの寝室にあるコンピューターで作業しながら、娘の治療の進歩を前進させ、希少疾患に苦しむ人々を助けることができるようにしたいと願い、世界中の科学者、規制当局、製薬会社と話すことに時間を費やしている。

「世界中には希少疾患に罹患している人が推定4億人いる」と彼女は言う。 「そのうちの半数は子供で、そのうち6,000万人は5歳になる前に亡くなります。そのせいで夜も眠れなくなりました。これは静かなパンデミックです。ミラセンは一種の一回限りのものだと多くの人が思っていましたが、私たちは今、その危機に直面しています。 「個別化されたプログラム可能な医薬品が可能になった地点です。技術と科学が存在し、人々の予想よりもはるかに速いスピードでそれが実現しています。」

例えば、英国ケンブリッジ大学の小児腫瘍学者で教授のマシュー・マレー氏は、ゲノム配列決定は、英国全土でがんと診断されたすべての子供に対する標準的な実施になる可能性が高いと述べている。 「ここイーストゲノミクス研究所ハブでは、これを標準治療として定期的に提供しています」と彼は言います。 「できるだけ多くの子供たちが恩恵を受けることができるよう、今後数年間でさらに広く提供されることになると予想しています。」

ヴィタレロ氏とこの分野で研究している多くの科学者は、最終的には医師が個々の患者の特定の遺伝子構造に応じてプログラムできるさまざまな治療法のツールボックスを手に入れる世界を目の当たりにしている。

これは、ヒトゲノム計画が最初に完了した20年前に思い描いたような未来です。 それはすべての人のための個別化医療の新時代の到来をもたらすと期待されていました。 2003 年には、これは手の届くところにあるように見えました。しかし、その一部は現在ようやく実現しつつありますが、ゲノミクスの先駆者たちが想像していたほど単純なものではありませんでした。

薬とDNAのマッチング

個別化医療が取り組むことを意図していた問題の 1 つは、薬に対する人々の反応の違いでした。 たとえば、コデインは一般的に使用される鎮痛剤であり、毎年世界中で何百万人もの人々に処方され、販売されています。 遺伝的多様性により、白人人口の約 7 ～ 10%、他の民族グループでは 1 ～ 3% では、標準の 1 日用量がまったく効果がありません。

これは驚くほど一般的です。 ゲノムに応じて、私たちは多くの薬物に対して異なる反応を示します。 たとえば、薬の吸収が早すぎる人もいます。つまり、効果を実感するにはより多くの用量が必要です。 他のものは処理が遅すぎて副作用を引き起こします。 2月に発表された7,000人を対象とした研究では、薬理遺伝学的検査と呼ばれるプロセスで、特定の薬剤の用量をDNAに合わせて調整すると、副作用が大幅に減少することが判明した。

PharmGKB データベースによると、現在、34 種類の薬剤に対する私たちの反応が遺伝学の影響を受けているという具体的な証拠が得られています。 しかし、この情報は医療行為にほとんど影響を与えていません。 化学療法の DPYD や HIV 治療薬アバカビルなど、薬理遺伝学的検査が定期的に提供されているケースはほんの一握りです。

英国のユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの遺伝疫学教授、アルーン・ヒンゴラニ氏は、薬理遺伝学検査がこれまでより広範に展開されない理由は数多くあると語る。 医師と看護師は、検査結果を解釈する方法についてのトレーニングが必要です。 民族間の遺伝的差異に関する十分な情報を得るには、さらに多くの研究を行う必要があります。 最後に、追加の検査には時間がかかり、患者には即時の治療が必要な場合もあるため、必ずしも現実的であるとは限りません。

お金も要因です。 世界中の医療サービスが財政的に逼迫している中、特定の薬剤の薬理遺伝学的検査が患者に利益をもたらすことを疑いの余地なく証明する責任は科学者に課せられています。 「新しいテストの実施にはコストがかかります」とヒンゴラニ氏は言う。 「つまり、特定の遺伝子変異が体内の薬物のレベルに影響を与えることを研究現場で示すことと、それが臨床転帰に重要な影響を与えることを示すことの間には違いがある。これはハードルが高く、ランダム化対照はほとんど存在しない」薬理遺伝学的検査の有用性を検討する試験です。」

場合によっては、「より広い治療範囲」を持つ新薬に切り替える方が簡単な場合もあります。これは、血中濃度の小さな変動が体に与える影響が少ないことを意味します。 「一例として、臨床試験では、ワルファリンと呼ばれる抗凝固薬に対する反応が人によって異なり、その有効性と安全性に影響を与えることが判明しました」とヒンゴラニ氏は言う。 「しかしその後、あまり変化のない新しい種類の抗凝固剤が登場し、世界は前進しました。」

完全に個別化された医薬品は、おそらく多くの病気には必要ありません。

その代わりに、医学界は、ヒンゴラニ氏が「非個人化された医薬品」と呼ぶものを開発するために遺伝学を利用することに主に焦点を当ててきた。 これには、不正遺伝子変異体を使用して病気の生物学をさらに理解し、私たち全員を助ける薬を開発することが必要です。

このアプローチは、悪名高い臨床試験の成功率を改善する目的で、製薬業界で採用されています。 すでに、大規模なゲノム研究を通じて、より優れた標的が特定されています。その標的には、心臓病のリスクを高めるリポタンパク質(a)や、コレステロールを調節する遺伝子PCSK9などが含まれます。 彼らはアムジェンのオルパシランやノバルティスのインクリシランのような新薬候補を生み出してきた。

一般的なオピオイド鎮痛剤のコデインは、特定の遺伝子変異により代謝されない人もいます (クレジット: Alamy)

しかし、個別化医療が本当にニッチな領域となる可能性がある分野の 1 つは、突発性心不全などのまれな脆弱性のスクリーニングです。 米国では突然の心停止により最大 40 万人が死亡しており、その多くは診断されていない心臓病が原因です。 そのうちの 1 つは心筋症です。これは心臓の筋肉の病気を指す専門用語で、運動中に突然死を引き起こす可能性があるため特に恐れられています。

なぜ一部の人々が脆弱な状態にあるのかを知る手がかりが得られます。 南アフリカの心臓専門医は、心臓の構造と機能に異常を引き起こす原因となるCDH2と呼ばれる遺伝子の変異を特定した。

ダベンドラ・クマールは、ロンドンのセント・バーツ病院のコンサルタント臨床遺伝学者であり、ゲノム医療財団と呼ばれる非営利団体を運営しています。 同氏は、特に心臓病の家族歴を持つ若者において、リスクのある人々を検出するための検査の強化を推進している。

「こうした突然の心臓イベントを経験する人は、身体的に非常に活動的な傾向があります」とクマール氏は言う。 「家族に遺伝子異常があることがわかっていれば、検査ができ、遺伝カウンセリングを提供できる可能性があります。」

ヒトゲノム計画が「完了」してから20年が経ちましたが、ヒトの「生命の書」の配列を決定し、地図を作成するというこの膨大な取り組みは、まだ始まりにすぎませんでした。 ヒトゲノムの研究は、何が私たちの体を動かしているのか、なぜ体が違うのかという疑問を解決するどころか、誰もが想像していたよりもはるかに複雑な状況を明らかにしました。ゲノムを超えて過去 20 年間で、私たちの遺伝学に関する理解がどれほど進んだかを検証します。

個別化医療に対するもう 1 つの大きな期待は、がん治療を改善できることです。 ゲノム配列決定会社パシフィック・バイオサイエンシズ社の副社長兼ゼネラルマネジャーであるニール・ウォード氏は、がんを「遺伝子の機能不全による病気」と表現している。 つまり、腫瘍内の変異の組み合わせが腫瘍を根絶する鍵を握っているということです。

すでに、既知の遺伝子サブタイプを持つ患者を対象とした個別化医療が、一部のがんに変化をもたらしています。 PIK3CA 遺伝子に変異がある進行乳がんの女性は、化学療法に対する抵抗力が高くなります。 現在、医師はホルモン治療と並行してPI3K阻害剤と呼ばれる特定の薬を処方しています。これにより、少なくとも一時的には病気が安定することが示されています。 遺伝子標的薬は非小細胞肺がんにも使用されており、最終的には遺伝子治療が役立つ可能性があります。

ウォードにとって、これはほんの始まりにすぎません。 「多くの最新の治療法が病気を治すのではなく、ほんの数か月だけ延命する理由は、それらが腫瘍の大部分を治療するだけで、全体を治療するわけではないからです」と彼は言う。 「今後の道は、腫瘍の変異家系図の異なる枝に合わせてそれぞれを調整した複数の治療法の組み合わせを使用する遺伝子構造に基づく試験です。」

mRNAの約束

おそらく、最も興味深い遺伝子駆動型のがん治療薬は、BioNTech、Moderna、CureVac などの企業が開発したメッセンジャー RNA (mRNA) ワクチンでしょう。 現在、臨床試験では、黒色腫、卵巣、頭頸部、結腸直腸、肺、膵臓などのさまざまな種類のがんに対する mRNA ワクチンの試験が行われています。 これらは、1人の患者のDNAに完全に合わせて調整された初のがん治療法です。

「すべての患者は異なる腫瘍抗原を持っています」と妻のオズレム・トゥレシとともにBioNTechを共同設立したドイツの腫瘍学者ウーグル・シャーヒンは説明する。 「がんワクチンの仕組みは、患者の腫瘍を採取し、変異を特定し、免疫反応を誘発するものを選択し、その患者専用に設計されたワクチンを作ることです。これはほとんどのワクチンとは概念が異なり、むしろ治療法です」予防的な選択肢よりも。」

mRNA ワクチンががん治療の次のフロンティア、特に進行したがん治療の分野になることが期待されており、英国の国民保健サービス (NHS) は、今後 7 年間でワクチンの開発を迅速化するために、BioNTech と画期的なパートナーシップに合意しました。 mRNAワクチンが標準的ながん治療法よりも一貫して有効であることが判明すれば、個別化医療にとって転機となる可能性がある。

ただし、非常に高価になります。 がんの専門家の中には、ゲノム標的が常に有用であることが証明されているわけではないため、mRNA ワクチンがあらゆる形態の病気に対してお金を払う価値があるかどうか疑問を抱いている人もいます。

「私たちはすでにがん患者のゲノム配列決定に多額の資金を投入しており、それが肺がんにおいて非常に重要であることがわかっています」とストックホルムのカロリンスカ研究所の乳がん病理学教授ヨハン・ハートマンは言う。 「しかし、臨床試験では、他の固形がんの大部分の患者が広範なゲノムプロファイリングから何らかの恩恵を受けているということはまだ確認されていません。」

場合によっては、ゲノムが腫瘍の原因ではない可能性があるとハートマン氏は示唆する。 代わりに、人工知能 (AI) による高度な画像分析など、他の形式のパーソナライゼーションを検討する必要があります。 彼は、深層学習モデルを使用して乳房腫瘍のスキャンのパターンを見つけ、最適な治療法を予測する Stratipath というスピンオフ会社を共同設立しました。

新型コロナウイルス感染症（Covid-19）に対するmRNAワクチンの急速な開発により、個々の患者に合わせてワクチンを調整することでがんの標的にできるという期待が高まっている（クレジット：Getty Images）

AI を使用して治療を個別化すると、逼迫した医療システムの費用対効果も高まる可能性があります。 ゲノム配列決定は安価になってきていますが、別のコストも発生します。 病気のスクリーニングには、少数の人に利益をもたらすために、多くの健康な個人のゲノムを蓄積することが含まれます。 これは高価です。

それに資金を提供するために、公的医療制度は、医薬品開発パイプラインを支援するためにより多くのデータを蓄積したいと考えている製薬会社と提携することになるだろうとウォード氏は予測している。 「製薬業界はそのデータの生成に喜んで補助金を出すだろう」と彼は言う。 「これらの個人の医療記録に長期的に相互アクセスできる限り、医薬品開発プロセスは現在の2倍の効率化が可能になります。」

これは、個別化医療に関する最後の最大の問題、つまり倫理につながります。 人の DNA は、突然の心臓発作や小児の希少疾患のスクリーニングに使用される場合でも、さらには腫瘍の分析に使用される場合でも、極めて個人的な情報です。 患者の健康を守ることとプライバシーの権利との間にはバランスを取る必要があります。

がん患者の場合、議論はより単純になります。 それにもかかわらず、特に新生児の場合は両親の同意が必要となるため、大企業が匿名化された個人データへのアクセスを許可されることに不快感を抱く人も多いかもしれない。

だからこそ、新生児ゲノムプログラムの主な目的の 1 つは、一般の人々の受け入れを監視することです。 ほとんどの家族は、医療が改善される可能性がある場合に備えて、子供の DNA を医療サービスのデータベースに何年も保存することに満足していますか? このようなシステムは理論的には、腫瘍学者が白血病のリスクが高い突然変異を持って生まれた子供を特定し、そのデータを使用して標的療法を施すのに役立つ可能性がある。 ただし、両親が同意した場合に限ります。

「このプログラムを通じて私たちが行う作業の多くは、データをどのように保存および保持するか、何が期待されているか、そしてデータがどのように使用されるかについての決定に人々が参加できるようにする方法についての人々の態度を理解することです。 「たとえば、子供が 2 ～ 3 年後に病気になった場合、診断を行うためにより迅速にアクセスできるようにデータを保持することが有用かどうか、または適切な投与量を予測するのに役立つかどうか」とスコット氏は言います。 「それは、私たちが人々に提供すべきものでしょうか。それについて人々はどう感じますか?」

ヴィタレロ氏は、医療専門家、患者、保健規制当局がこの種の治療法に対する見方を大きく変える必要があると考えている。 薬物の検査方法に対するこれまでとは異なるアプローチと、ある程度のリスクを受け入れる姿勢が必要になる可能性がある。

その間、ミラの物語が展開するのを見ていた科学者たちは、より個別化された治療を可能にするために必要な技術の開発を続けています。 ヴィタレッロさんは娘へのこの遺産についてどう感じていますか?

「60歳、70歳の科学者たちが、自分たちが生きている間にこの種の精密医療が実現するなんて信じられないと言って涙を流したことがあります」と彼女は言う。 「ミラが亡くなった後、非常に多くの人が、研究室で取り組んでいることを変えたり、会社を立ち上げたり、誰かと一緒に働くために他の国に引っ越したりしたと連絡をくれました。中には、次のような理由でキャリアをスタートさせたと言う医学生もいます。ミラの話。

」母親として、私は彼女が人生で何か大きなことをやり続けるだろうといつも思っていました。 まさかこんなことになるとは思わなかった。」

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